Основна школа "Вук Караџић" је по датуму оснивања, друга Основна школа у Ћуприји.

Тридесетих година двадесетог века покренута је иницијатива да се подигне зграда друге основне школе у Ћуприји, чију је изградњу одобрило Министарство грађевине 31.03.1933. године. Због несређених имовинских односа измењена је локација па је зграда, тада названа Основна школа "Престолонаследника Петра ИИ", подигнута у улици Краља Александра бр. 92, односно на садашњем месту.

Ово лепо школско здање изграђено је у класичном стилу тадашње архитектонске естетике са полукружним аркадама на фасади и са високим таваницама према захтевима ондашњих норматива. По завршетку у згради се нису уселили основци већ ученици осморазредне Гимназије. Основци се усељавају после Другог светског рата.

Проширење школског простора у духу нове архитектонске концепције, без довољно бриге о стилској повезаности објекта, извршено је 1959. године. Још једно проширење школског простора извршено је 1969. године, изградњом засебног архитектонског објекта павиљонског типа у дворишту школе. Године 1970. бетонирано је школско двориште и фискултурни терен.

Данашњи назив школи додељен је 1963. године.